在梁冀的把持下，立了二岁的刘炳为冲帝，梁太后临朝听政，大将军梁冀参录尚书事，掌握实权。李固升为太尉。第二年幼小的冲帝死，再立谁为帝呢？李固有所警觉。他看中了“年长有德”的清河王刘蒜，于是对梁冀说：“现在再立皇帝，就应选年长有智慧有德性的、可以亲自主持朝政的人，不要再像邓、阎外戚利用皇帝的幼弱，愿大将军慎重考虑这件大事。”这正击中了梁冀的要害，梁冀怎么会同意呢？结果，梁冀一意孤行，立了八岁的乐安王刘缵为质帝。上次立帝，是李固略有疏忽而输了，这次李固先有劝告，梁冀不听，又输了。
梁冀在立帝的问题上，虽然屡取胜，但是李固在朝，始终是梁冀的心腹之患。于是梁冀就纵容曾经被李固裁减的官员诬告李固。说什么李固假公济私，行为不轨，离间皇族、外戚、大臣之间的关系，网罗门徒，自成一党，有功则归于自己，有过则归于帝，任意斥逐大臣，作威作福。这是给李固画的像吗？不，恰是给梁冀自己画的像。真是恶人先告状，何患无词？梁冀和梁太后大权在手：要杀一个大臣是很容易的，不过，现在觉得还不到非杀李固不可的时候，先给他一个警告吧。
质帝虽然只有八岁，但很早慧，他把梁冀的专横都看在眼里．记在心中，梁冀也很忌畏质帝，恐有“后患”。一次在上朝时，质帝看到大将军那副横行无忌的傲慢相，实在耐不住了，目指梁冀对群臣说：“此跋扈将军也”。这么一句话，尽管声音很小，但还是传到梁冀耳中，他深为恼怒。密使左右亲信，在煮饼中放了毒物，小皇帝吃了煮饼胸腹烦闷剧痛，他叫人赶快召有胆有识的太尉李固，李固匆匆赶到宫中，急问病因，质帝说：“吃了煮饼，腹闷，得水喝，还可活命。”梁冀在一旁阻拦说：“恐怕要吐，不可喝水。”话音未绝，质帝暴死，李固伏尸痛哭，要追查审讯侍医，梁冀怕此事泄露，对李固更加怀恨在心。
立帝问题上的斗争质帝死，下一步立谁为帝呢？当然是更为激烈的一场斗争，梁冀两次立幼主的得逞和质帝的惨死，更激励了李固在第三次立帝问题上要以死力争了。这次为了壮大声势，他联合司徒胡广，司空赵戒先给梁冀写信说：“天下不幸，近年之间，‘国祚三绝’，今当立帝，这是天下的大事，臣等明白太后的一片心意，将军*劳。望详择一人，务必继存圣明，臣等也是愚忠一片，非常挂念此事。按过去废立的老章程，立皇位继承人，未尝不询访公卿，广泛征求大家意见，使之上应天意，下合众望。古语说：‘以天下给人易，为天下得人难’，我朝历史表明，皇位继承人立得准，就兴；否则就要导致灭亡，这是最使人忧愁的事，也是最重要的事，岂可不深思熟虑？”最后李固大声疾呼地说：“悠悠万事，唯此为大，国之兴衰，在此一举！”李固写这封信的目的，是要告诉梁冀，在这次立帝问题上，你梁氏不能独断独行，我李固不允许你们独断独行。
梁冀得书后，不得不召集群臣议论立帝的事。按照梁冀的本意是要立已准备娶他妹妹的蠡吾侯刘志为帝，这时刘志也正在京师。而李固联合胡广、赵戒、杜乔坚持要立清河王刘蒜，博得大多数朝臣的赞同。梁冀一时还拿不出理由来排斥众议，然而颇愤愤不乐。老谋深算的宦官曹腾猜透了梁冀的心事，看准了时机，于是就在当天深夜访梁冀。他作为宦官权益的代表，以利害关系去说服梁冀，要当机立断，立刘志为帝。他对梁冀说：“将军累世为皇后至亲，统摄万机，并且宾客又那么多，又颇多过失。清河王严明，假如他即位做皇帝，那么将军受祸的日子必定不会长久了。
不如立蠡吾侯，可以长保富贵。”梁冀何尝不知道曹腾所讲的这层利害关系，只是碍于群臣异议，一时还难于决断。经曹腾这一番煽动，就顾忌不得了。他怕夜长梦多，第二天又重新朝议。梁冀摆出一副气势汹汹的架势，一开口说话就言辞激切，杀机毕露，不容冒犯。自胡广、赵戒以下无不为他的*威所吓倒，都异口同声地说；“惟大将军之命是从”。唯独李固与杜乔还坚持自己原来的意见，与梁冀争辩。骄横不可一世的梁冀，当然恼怒得很，无容李固、杜乔辩驳，厉声宣布“罢会”。坚强的李固，并未因此而绝望。他知道朝臣之所以表示服从梁冀的意见是被迫的，内心还是向着他的，人心还是可以利用的，所以他又写信给梁冀，但是对梁冀这种无恶不作的人，抱任何幻想都是多余的，李固对这一点是估计不足的。李固的再一次劝导，不仅丝毫未打动梁冀的心，反而使他更加激怒。李固任太尉，位高而无权，要说有权，也是有参加朝议的发言权。现在，梁冀为了排除李固对他的干扰，连这个发言权也不给他了。梁冀串通梁太后先罢免李固的太尉，然后在不平静的气氛中，如愿以偿地立蠡吾侯刘志为桓帝。
含冤被处死假如说李固对梁冀估计不足的话，梁冀对李固却是有足够的估计的。梁冀总觉得李固活着对他是一种威胁。建和元年（147年）十一月，刘文与刘鲔联合谋立清河王刘蒜。这件事正好与李固要拥立刘蒜不谋而合，恰好给了梁冀陷害李固的口实。李固被诬与刘文、刘鲔同谋罪而下狱。李固的下狱，引起了社会上的极大震动。王调和赵承等数十人带着铁铐木枷去宫廷上诉辩诬，准备与李固一同下监，梁太后害怕事情闹大了，不得不将李固放出来。
李固出狱，京师全城的人们欢喜若狂，街头巷尾皆呼万岁。李固如此得人心，使梁冀、梁太后大为震惊，这更加使梁冀害怕李固的存在，本来事情就是伪造出来的，伪造的东西否定容易，重新肯定也不难，只要大权在握就行了。于是梁冀又上奏梁太后，再一次指出李固与刘文、刘鲔合谋确有其事。就这样，李固含冤被处死，享年五十四岁。
与李固同时被害的，还有杜乔。杜乔曾任光禄大夫。桓帝立，免李固太尉职，任胡广为太尉。梁冀为了分化李固与杜乔的关系，又要杜乔代胡广为太尉。可是杜乔并未因此而放弃与梁冀的抗争，他利用太尉的职位处处与梁冀作梗。自李固被废后，朝廷内外都很丧气，人们说话做事都小心谨慎，畏畏缩缩，唯独杜乔正言厉色，从不屈从，朝野就将希望寄托在他身上。因此，梁冀将杜乔视为又一个李固，以李固同样的罪名将他处死，与李固一同暴尸于城北。
李固临死前给胡广、赵戒写了一封绝命书。他写道：“我李固既然受了朝廷的厚恩，就应竭尽全力，不顾冒生命的危险，立志扶持将要倾倒的王室，使它中兴起来。料想不到一旦遭到梁氏外戚的迷谬，你们这些人就屈从了，把个人的安危放在前头，颠倒了吉凶和成败，从此汉家的衰落也就无法挽回了。你们身居要职，享受奉厚的俸禄，眼见王室即将倾倒而不扶，难道还有比这再大的事吗？我相信公正的史学家，决不会出于畏惧之心，而放弃过它。我李固虽然死了，但是死得其义，没有什么好懊丧的。”