征讨公孙述建武十一年（35年）春，吴汉和征南大将军岑彭等征讨割据蜀地的公孙述。岑彭破荆门，长驱入江关，捷报频传，吴汉留守夷陵，装露桡船。但岑彭却被被暗杀。朝廷命令吴汉并将其军。建武十二年（36年）春，吴汉在鱼涪津（今四川省乐山市北）大败蜀将魏党、公孙永，进围武阳（今四川省彭山县东）。公孙述派其女婿史兴率军往救，被全部歼灭。汉兵乘胜，进入犍为。属县都闭城自守，不敢阻挡兵锋。于是吴汉挥师直攻广都（今成都市南），迅速攻克，并派轻骑兵烧毁成都市桥，慑于汉军威猛之势，武阳以东的小城纷纷投降。
光武帝下诏告诫吴汉：“成都十余万觽，不可轻也。但坚据广都，待其来攻，勿与争锋。若不敢来，公转营迫之，须其力疲，乃可击也”（《后汉书·吴汉列传》）。
吴汉接连获胜，并未听从光武帝的告诫，竟乘胜自率步骑兵二万余人进*成都。当进至距成都十余里处，于江水北岸扎营，并于江上架设浮桥，派副将刘尚率兵万余人屯驻于江水南岸，南北两营地相距二十余里。光武帝得知吴汉如此部署兵力，大惊，下诏书责备：“比敕公千条万端，何意临事勃乱！既轻敌深入，又与尚别营，事有缓急，不复相及。贼若出兵缀公，以大众攻尚，尚破，公即败矣。幸无它者，急引兵还广都”（《后汉书·吴汉列传》）。
然诏书未到，公孙述已派其将谢丰、袁吉率兵十余万人，分为二十多营进攻吴汉。又派将率兵万余人袭劫刘尚营寨，企图使汉军不得相救。
吴汉率军与敌大战一天，兵败而退回营垒，谢丰乘势包围了吴汉军。吴汉见形势危急，召集众将激励他们说：“吾共诸君逾越险阻，转战千里，所在斩获，遂深入敌地，至其城下。而今与刘尚二处受围，埶既不接，其祸难量。欲潜师就尚于江南，并兵御之。若能同心一力，人自为战，大功可立；如其不然，败必无余。成败之机，在此一举”（《后汉书·吴汉列传》）。众将应诺。
于是，吴汉飨士秣马，闭营三日不出，并在营内遍插旌旗，使烟火不绝，以迷惑蜀军。第三天夜里，率军潜出城围衔枚疾走，过江与刘尚部会合。谢丰等人竟然没有发觉。
第二天，谢丰仍分兵一部抵御江北汉军，自率主力进攻江南汉军。吴汉亲自指挥全军力战，从早到晚，终于大败敌军，斩杀敌将谢丰、袁吉。于是，吴汉乘胜率军还守广都，留下刘尚所部继续抵御公孙述，并把有关战况写成奏状上报光武帝，而且深切痛责自己的过失。
光武帝阅后批复道：“公还广都，甚得其宜，述必不敢略尚而击公也。若先攻尚，公从广都五十里悉步骑赴之，适当值其危困，破之必矣”（《后汉书·吴汉列传》）。
此后，吴汉率军同公孙述军交战于广都至成都之间，前后八战八捷，并进驻于成都外城。公孙述请计于延岑，延岑说：“男儿当死中求生，可坐穷乎！财物易聚耳，不宜有爱”（《后汉书·公孙述列传》）。公孙述乃听从延岑之计，拿出国库中全部财货珍奇，招募了五千名敢死之士，交给延岑率领。
延岑在成都市桥假设旗帜，鸣鼓挑战，暗地里却派遣奇兵，绕到背后，袭击汉军。仓猝中，吴汉堕入水中，侥幸拽住马尾，好不容易才爬上水来。此役吴汉受挫严重，且军中粮草不支，想暂时撤除成都之围。蜀郡太守张堪料定公孙述必败，劝他不要撤兵，吴汉从之。
十一月，臧宫进军成都西北面的咸门。公孙述占卜，说“虏死城下”，大喜，以为这兆头应在吴汉等人身上。于是亲率数万人出城与吴汉大战，派延岑抵挡臧宫。双方激战。延岑率部三战三胜，占着上风。公孙述率兵从早上战到中午，军队吃不上饭，疲困不堪。吴汉派护军高午、唐邯率领数万精锐部队迎击公孙述。公孙述兵败逃走，高午奋勇追击，冲进敌阵挥枪猛刺，刺穿公孙述胸部，公孙述坠马，手下人将其抬回城去。他将兵权交给延岑执掌，当夜死去。第二天，延岑见大势已去，举城投降，吴汉斩公孙述首级传送洛阳，蜀地遂平。
围攻成都建武十二年（36年）正月，吴汉率军浮江而下。至宛城，光武帝下诏令其过家上頉，并赐谷二万斛。
建武十五年（39年），吴汉率扬武将军马成﹑捕虏将军马武北击匈奴，迁徙雁门﹑代郡﹑上谷吏人六万余口，置于居庸﹑常山关以东。
建武十八年（42年），蜀郡守将史歆在成都叛汉，自称大司马，攻太守张穆，张穆爬城逃广都。同时宕渠杨伟﹑朐□徐容等人也各起兵数千人相应。光武帝因史歆为岑彭护军，晓习兵事，所以派吴汉率刘尚及太中大夫臧宫等万余人共同征讨。吴汉入武都，调发广汉、巴、蜀三郡兵众围攻成都。百余日城破，吴汉诛杀史歆等人。然后乘桴沿江下巴郡，杨伟﹑徐容等人惶恐解散，吴汉诛其首领二百余人，迁其众与数百家到南郡﹑长沙，然后率军回京。
差强人意吴汉性强力，每次随光武帝征战，光武帝不休息，吴汉常常侧足而立。不少将领一见战阵失利就垂头丧气，惶怵不安，平日的风度威严全失。吴汉却不然，每到这时，他整厉战械，激扬士卒，不但毫不气馁，反而愈加意气风发。一次危难之际，光武帝派人去看吴汉，想了解他在干什么。回报说，大司马（吴汉）正在修治攻战之具。光武帝深有感慨，说：“吴公差强人意，隐若一敌国矣”（《后汉书·吴汉列传》）！由于他遇变不惊，沉稳有力，所以往往能转败为胜，转危为安。围攻广乐，他裹伤勉士，失利成都，他闭营砺兵，都是很好的化险为夷的战例。
每次出兵，吴汉早上接受命令，晚上就可上路，根本不用什么整顿准备的时间；在朝廷任职，朴讷谨慎，形于体貌。他出征时，妻子在后方买了一些田产，待他归来，却都送给了故旧亲友。他说：“军师在外，吏士不足，何多买田宅乎”（《后汉书·吴汉列传》）！
编辑本段个性沉稳吴汉在建武年间，居于高位，常受倚重，与他沉稳不惊、强力谨质的个性很有关系。
吴汉性格中，还存在着鸷狠残忍的一面。吴汉经常放纵部下劫掠乡里，邓奉叛汉，就由他的故乡新野被吴汉部众劫掠骚扰而起。公孙述死，延岑出降，吴汉居然杀死公孙述的妻子儿女，灭尽他的家族，把延岑也灭了族。并且，任凭士卒大肆掠虏，焚烧宫室，摧残人民。史载，光武帝听到消息，勃然大怒，严厉地谴责了他。光武帝还下诏切责吴汉的副将刘尚，诏书说：“城降之日，吏人从服，孩儿老母，口以万数，一旦放兵纵火，闻之可为酸鼻！（刘）尚宗室子孙，尝更吏职，何忍行此？仰视天，俯视地，观放麂啜羹，二者孰为仁？良失斩将吊人之义也！”
建武二十年（44年），吴汉病重，光武帝亲临探视，问他有什么话要说。吴汉回答：“臣愚无所知，唯愿陛下慎无赦而已”（《后汉书·吴汉列传》）。死后，谥忠侯。