鲁肃尽力辅佐孙权，每遇大事，他都参赞谋划，且思深虑远，有过人之明。
合纵抗曹公元208年（建安十三年），孙权命甘宁西攻江夏，斩太守黄祖，然后准备夺取荆州。
曹*本无暇南顾，如今见孙权攻取江夏，唯恐其攻取荆州，养成羽翼。于是在七月份开始南征，集结大军于南阳。
同年八月，刘表病死。鲁肃向孙权进言：“夫荆楚与国邻接，水流顺北，外带江汉，内阻山陵，有金城之固，沃野万里，士民殷富，若据而有之，此帝王之资也。今表新亡，二子素不辑睦，军中诸将，各有彼此。加刘备天下枭雄，与*有隙，寄寓于表，表恶其能而不能用也。若备与彼协心，上下齐同，则宜抚安，与结盟好：如有离违，宜别图之，以济大事。肃请得奉命吊表二子，并慰劳其军中用事者，及说备使抚表众，同心一意，共治曹*，备必喜而从命。如其克谐，天下可定也。今不速往，恐为*所先”。说完，鲁肃提出代表孙权去荆州吊丧，了解情况。孙权批准了他的请求。
鲁肃刚到夏口，闻曹*已向荆州进兵。鲁肃日夜兼程，等他到了南郡，刘表的儿子刘琮已经献出荆州降曹，刘备准备南撤渡江。鲁肃当机立断，去找刘备。在当阳长阪（今湖北当阳境内），鲁肃与刘备相遇。鲁肃说明了孙权派自己来的使命，然后和刘备共论天下形势，并问刘备准备到哪里去。刘备说想去投奔苍梧太守吴巨。鲁肃说吴巨是个没有作为的庸人，劝刘备不要去依靠他。接着，详细述说孙权的情况和江东的实力，劝刘备与孙权联合，共拒曹*。刘备听了鲁肃的分析，决定并力抗曹。刘备率部进驻夏口（今湖北汉口），派诸葛亮随鲁肃去柴桑（今江西九江西南）会见孙权。[5-6]孙权得知曹*准备渡江东侵，召集众位将领商议，将领们都劝孙权降曹。唯鲁肃不发一言。
？？鲁肃孙权起身入厕，鲁肃跟到屋檐之下。孙权知他要单独表述意见，就拉着他的手说：“卿欲何言？”鲁肃回答说：“鲁肃说：“向察众人之议，专欲误将军，不足与图大事。今肃可迎*耳，如将军，不可也。何以言之？今肃迎*，*当以肃还付乡党。品其名位，犹不失下曹从事，乘犊车、从吏卒、交游士林、累官故不失州郡也。将军迎*，欲安所归？愿早定大计，莫用众人之议也。”孙权听完，叹息道：“此诸人持议，甚失孤望；今卿廓开大计，正与孤同，此天以卿赐我也”。[7-8]此时周瑜正在外地，鲁肃劝孙权将他召回。周瑜归来，更坚定了孙权的抗曹决心。孙权授权周瑜，让他主持战事，任命鲁肃为赞军校尉，帮助周瑜运谋划策。终于在赤壁大败曹兵。
大战结束，鲁肃先行归来。孙权聚集众将，大张旗鼓地迎接他。鲁肃进殿拜见孙权，孙权起身向他示敬，并对他说：“子敬，孤持鞍下马相迎，足以显卿未？”鲁肃趋前几步，摇头说：“未也。”众人闻之，无不愕然。鲁肃就座后，才徐徐举鞭说：“愿至尊威德加乎四海。总括九州，克成帝业，更以安车软轮征肃，始当显耳”。孙权听后，抚掌大笑。此后愈加倚重鲁肃，把他称作自己的邓禹。[9]赤壁战后，刘备派人谒见孙权，请求借荆州。吕范等将领劝孙权扣留刘备，周瑜在外地，也上疏陈说此意。唯鲁肃从全局考虑，劝孙权把荆州借给刘备，以孙刘联合，共同抗曹。鲁肃说：“您（孙权）固然神武盖世，但曹*的势力太大了。我们刚刚占有荆州，恩德信义尚未广行于民众。如果把荆州借给刘备，让他去安抚百姓，实是上策。因为这样一来，曹*多了一个敌人，我们多了一个朋友。”孙权同意了鲁肃的主张。曹*闻孙权借荆州给刘备的消息时，正在写信，震惊之下，落笔于地。[10-11]周瑜病危，写信给孙权，推荐鲁肃代替自己。信中说：“当今天下，方有事役，是瑜乃心夙夜所忧，愿至尊先虑未然，然后康乐。今既与曹*为敌，刘备近在公安，边境密迩，百姓未附，宜得良将以镇抚之。鲁肃智略足任，乞以代瑜。瑜陨踣之日，所怀尽矣”。孙权采纳了周瑜的建议，当即任命鲁肃为奋武校尉，接替周瑜统领部队。周瑜私属部队四千多人，以及原来的奉邑四县，全都转归鲁肃所有。鲁肃开始时驻守江陵，后移兵下驻陆口。威望恩义，大行于众，部属增加万余人，被任命为汉昌太守、偏将军公元214年（建安十九年），随孙权攻破皖城，改任横江将军。
在此之前，益州牧刘璋法度纲纪颓败废弛，周瑜、甘宁等人曾劝孙权借机攻取蜀地。孙权就此事征询刘备的意见，刘备心中有自己的打算，假意对孙权说：“备与璋托为宗室，冀凭英灵，以匡汉朝。今璋得罪左右，备独竦惧，非所敢闻，愿加宽贷。若不获请，备当放发归于山林”。孙权答应了刘备的请求。然而，后来刘备却向西进军，图谋吞并刘璋，留关羽镇守荆州。孙权明白刘备的意图后，勃然大怒，骂道：“猾虏乃敢挟诈”！对刘备深为不满。
单刀赴会这时鲁肃与关羽邻界统兵，疆土犬牙交错，多次发生摩擦。鲁肃顾全大局，总是以友好的姿态安抚双方。
刘备平定益州，孙权请刘备归还荆州中的长沙、零陵、桂阳三郡。刘备不肯。孙权派吕蒙率军进取，长沙、桂阳二郡望风归附，唯有零陵太守郝普坚守不降。刘备得知，亲自引兵五万从成都赶回公安坐镇，派关羽率军三万争夺三郡。孙权也从秣陵进驻陆口，派鲁肃率领一万人屯守益阳，和关羽对抗。
鲁肃为了大局，邀请关羽相见，提出各自将兵马布置在百步以外，只有将军们各带单刀赴会。鲁肃做出决定后，他部下将领怕出变故，劝鲁肃不要轻蹈险地。鲁肃毫无畏惧，他说：“事到今日，应该把话说清。刘备辜负国家，是非尚未论定。关羽又能怎么样呢？”毅然赴会。
会上，鲁肃数次指责关羽：“国家区区本以土地借卿家者，卿家军败远来，无以为资故也。今已得益州，既无奉还之意，但求三郡，又不从命。”鲁肃话音未落，荆州方面的一将说：“夫土地者，惟德所在耳，何常之有！”鲁肃当即大声喝叱，辞色严厉。关羽此时也*刀而起，对那人说道：“此自国家事，是人何知”！用眼光示意那人离去。
单刀会没有结果，双方僵持不下，战争一触即发。时曹*进攻汉中，刘备害怕失去益州，派人跟孙权讲和。双方议定，以湘水为界，平分荆州。江夏、长沙、桂阳三郡属孙权，南郡、武陵、零陵三郡属刘备。孙、刘休兵罢战。[16-17]去世建安二十二年（217年），鲁肃病逝，享年四十六岁。孙权亲为举办丧事，并参加了他的葬礼。诸葛亮也为他举哀。[18]孙权始终不忘鲁肃在东吴政权创立过程中所起的重要作用。在他称帝登坛祭天时，他对公卿们说：“昔鲁子敬尝道此，可谓明于事势矣”。鲁肃遗腹子鲁淑长大后，历任昭武将军、都亭侯、武昌督、假节、夏口督，他治军严整，有才干，于274年病逝，由其子鲁睦承袭爵位并统领兵马。[19]人物评价总评赤壁之战，孙刘两家以弱胜强，打败了曹*，这在很大程度上归功于鲁肃和诸葛亮的精心谋划。赤壁战后，曹*的实力仍然比刘备、孙权强大。作为一个高瞻远瞩的政治家，鲁肃对此非常清楚。他认为，无论是东吴孙权还是占据荆州的刘备，都不足以与曹*抗衡。摆在两家面前的有三条路：一是联合抗曹；二是各自为战；三是不战而降，归附曹*。只有走联合抗曹的道路，才是正确的选择。所以，他终生不渝地坚持这一战略方针，并为之竭尽全力。
公元215年，刘备取益州，孙权令诸葛瑾找刘备索要荆州。刘备不答应，孙权极为恼恨，便派吕蒙率军取长沙、零陵、桂阳三郡。长沙、桂阳蜀将当即投降。刘备得知后，亲自从成都赶到公安（今湖北公安），派大将军关羽争夺三郡。孙权也随即进驻陆口，派鲁肃屯兵益阳，抵挡关羽。双方剑拔弩张，孙刘联盟面临破裂，在这紧要关头，鲁肃为了维护孙刘联盟，不给曹*可乘之机，决定当面和关羽商谈。“肃邀羽相贝，各驻兵马百步上，但诸将军单刀俱会”。双方经过会谈，缓和了紧张局势。随后，孙权与刘备商定平分荆州，“割湘水为界，于是罢军”，孙刘联盟因此能继续维持。