邓玄之会见郝普，把吕蒙的意思转述给他。郝普信以为真，心中恐惧，准备投降。邓玄之先出城报告吕蒙，说郝普一会儿便至。吕蒙预先命令四领，各选百人，待郝普出城，马上抢入，守住城门。不久，郝普出城，吕蒙迎上去，拉住其手，跟他一起上了船。寒暄之后，拿出孙权的紧急文书给他看，拍着手大笑。郝普接过文书，知刘备已到公安，关羽已到益阳，方知中计，“惭恨入地”。吕蒙智取郝普后，留下孙皎处理后事，自己即日率部赶赴益阳。

濡须会战双方大战在即，时曹*攻打汉中，刘备后方吃紧，被迫与孙权讲和。孙权也想乘机攻取合肥，同意罢兵。双方议定以湘水为界，孙权把零陵郡和郝普等还给刘备。为表彰吕蒙的战功，以寻阳、阳新为吕蒙的食邑。[13]孙权回军，征讨合肥，为魏将张辽所挫。孙权围合肥十余日不克，遂撤围退兵，至逍遥津（今安徽合肥东）北，张辽乘机率步骑发动袭击。吕蒙、甘宁奋力抵挡，凌统率卫队拼死厮杀，掩护孙权逃至逍遥津，孙权急策所骑骏马腾越而过。时值将军贺齐率三千人在逍遥津南接应，孙权才侥幸得免。

公元217（建安二十二年）正月，魏王曹*治兵完毕，遂再次兴师伐吴，进至居巢（今安徽巢县东北）。孙权即在濡须口筑城据守，以扼控濡须水与长江交汇处。同时，以吕蒙为都督，令其率军守濡须坞（今安徽省含山县东关镇），凭借以前所建的船坞，置强弩万张以拒曹军。曹*的前锋尚未安营，吕蒙即率兵出击，将其击溃。由于吕蒙等的奋勇抵抗，曹军久攻濡须坞不克。三月，曹*见难以急战速胜，遂率军撤回。吕蒙因此役被任命为左护军、虎威将军。

继任都督同年冬，镇守陆口的鲁肃去世。吕蒙代其为将，西驻陆口，原来鲁肃所部人马万余全都归吕蒙指挥。孙权任命吕蒙为汉昌太守，增食下隽、刘阳、汉昌、州陵。

吕蒙辖区与关羽的江陵毗邻，二人各守其土。吕蒙深知关羽善战，有对外扩张的野心，而且从地势上讲，又处在自己的上游，绝对不会长期相安无事。因此，积极备战，准备伺机收回荆州。

当初，鲁肃等认为曹*雄踞北方，战乱刚刚开始，孙刘应该互相依赖，互相帮助，同仇敌忾，不可因双方利害争夺影响大局。当时，吕蒙就持有不同见解，曾向孙权献陈密计，他说：“让征虏将军孙皎驻守南郡，潘璋驻守白帝城，蒋钦率领游击部队一万人，沿长江上下行动，随时应对敌方，我为主公前去占据襄阳，这样还怕什么曹*，依赖什么关羽呢？况且关羽君臣，玩弄欺骗手段，反复无常，不可把他们作知心朋友看待。现在关羽之所以没有领兵东向，是因为您的圣明、吕蒙等人还在。现在不趁我们正强壮时期谋取他们，一旦我们老死，想再陈兵出力，还能办到吗？”孙权深纳其策，又对吕蒙说起攻取徐州的意图，吕蒙说：“如今曹*远在黄河以北，安抚幽州、冀州，来不及考虑东部的事情，其余地区的守军，听说不值得一提，前去进攻，就可以打败。然而陆地交通方便，适合骁勇的骑兵驰骋，您今天夺取了徐州，曹*十天之后就一定会来争夺，尽管用七、八万人防守，仍会令人担忧。不如击败关羽，将长江上下游全部占据，我们的势力更加壮大，也就容易守卫了。”孙权认为这建议更为切实可行。

及至吕蒙代替鲁肃为将，初到陆口，他便对关羽加倍殷勤，广施恩义，和关羽结下友好关系。[16]白衣渡江公元219年（建安二十四年）六月，刘备继取汉中后，派孟达、刘封攻占汉中郡东部的房陵、上庸等地，势力有所扩展。七月，孙权欲攻合肥，魏军大部调动淮南防备吴军。镇守荆州的关羽，抓住战机，留南郡（治今湖北荆州）太守糜芳守江陵，将军傅士仁守公安（今湖北公安西北），自率主力北攻荆襄（魏荆州治新野，今河南新野；襄阳郡治襄阳，今属湖北）。

曹*从汉中回长安，派于禁增援樊城。关羽水淹七军，俘于禁、斩庞德，一时威震华夏。

吕蒙上书说：“关羽征讨樊城而多留防守的部队，必定是担心我谋取他的后方。我时常患病，请分派一部分兵力回建业，以我治病为名。关羽听到这一消息后，必定撤走留守后方的部队，尽数开往襄阳。那时我们大部队从水路昼夜逆流而上，袭击蜀军空虚所在，则南郡可得，而关羽也就可以擒获了。”

上书后，吕蒙就声言病重，孙权则公开下达文书，召他回建业。关羽闻迅果然中计，逐渐把守备兵力调往樊城。

闰十月，吕蒙奉孙权之召返回建业，途经芜湖，定威校尉陆逊（孙策之婿）前来拜见，对吕蒙说：“关羽和您的防区相邻，为什么远远离开，以后不会为此而担忧吗？”吕蒙说：“的确如你所说，可是我病得很重。”陆逊：“关羽自负骁勇，欺压他人，刚刚取得大功，骄傲自大，一心致力向北进攻，对我军未加怀疑，不听说您病重，必然更无防备，如果出其不意，就可以将他擒服。您见到主公，应该妥善筹划此事。”吕蒙大惊，但为不泄露军机，便说：“关羽素来勇猛善战，我们很难与他为敌，况且他已占据荆州，大施恩德和信义，再加上刚刚取得很大成功，胆略和气势更加旺盛，不易对付。”经此番交谈，吕蒙发现陆逊是可用之才。后吕蒙拜见孙权，孙权问谁可以替他在陆口指挥，吕蒙极力推荐陆逊，并说：“陆逊思虑深远，有能力担负重任，看他的气度，终究可以大用；而且他没有大名声，不是关羽所顾忌的人，没有人比他更合适了。如果行用他，应该要他在外隐藏锋芒，内里观察形势，寻找可乘之机，然后向敌人进攻，可以取得胜利。”孙权下令，由陆逊代替吕蒙。陆逊来到陆口，马上写信给关羽，表示自己对他的仰慕，开且表示绝不与关羽为敌。关羽愈发大意。

关羽新得人马数万，粮食匮乏。关羽在为解燃眉之急，竟擅自强占东吴贮藏在湘关的粮食。孙权得知此事，觉时机成熟，便派兵袭击关羽。孙权准备任命征虏将军孙皎和吕蒙为左、右两路军队的最高统帅，吕蒙说：“如果您认为征虏将军有才能，就应任用他为统帅；若认为我有才能，就应任用我。以前，周瑜和程普为左、右部督，率兵攻打江陵，虽然事情由周瑜作决定，然而程普伏恃自己是老将，而且二人都是统帅，于是双方不合睦，几乎败坏国家大事，这正是现在要引以为戒的。”孙权醒悟，向吕蒙道谢说：“以你为统帅，可以任命孙皎做你的后援。”

是年十一月，孙权任命吕蒙为大都督，率军隐蔽前出，进至寻阳（今湖北广济东北），把精锐士卒埋伏在伪装的商船中，令将士身穿白衣，化装成商人，募百姓摇橹划桨，昼夜兼程，溯江急驶，直向江陵进袭，一切都进行得十分隐蔽和诡密。驻守江防的蜀军士兵被伪装的吴军所骗，猝不及防，全部被俘虏，江陵城内空虚，陷入混乱。吕蒙先让原骑都尉虞翻写信诱降驻守公安（今湖北公安北）的蜀将傅士仁，又使傅士仁引吴军迫降守江陵的蜀南郡太守糜芳。糜芳献城出迎，吕蒙遂率大军进据江陵，从而，一举夺回蜀长期占据的荆州。而骄傲轻敌的关羽，对吕蒙的袭击行动竟一无所觉。将关羽部下的家属全部抓获，厚加抚慰，并下令军中，不得骚扰百姓，不得擅人民家有所索取。

当时吕蒙手下有一个汝南籍的军士，相传是吕蒙的堂弟，拿了民家一斗笠，来覆盖官府的铠甲。吕蒙认为，铠甲虽是公家器物，但擅取民家斗笠还是犯了军令。挥泪将他斩首。于是军中震栗，以致路不拾遗。

吕蒙还派人早晚慰问年长之人，关心他们的生活，补给不足。若有人生病，就送去医药，有人饥寒，就送去粮食和衣服。关羽府库中的财宝，吕蒙一毫不取，全部封存。[17]当时关羽已被徐晃击败，闻江陵失守，更是惊慌，急忙撤军而回。回军途中，数次派人与蒙吕蒙联络，吕蒙热情接待关羽派来的使者，带他到城中周游，让他到将士们家中去慰问，于是，有的人亲笔写信，说得到吕蒙厚待。使者回到关羽军中，将士们得知家中不但平安无事，而且所受到的优抚超过了平时，故军无斗志。

此时，孙权已先到达江陵，派陆逊攻占夷陵、秭归（今湖北秭归），切断关羽入川退路。关羽向驻扎上庸的蜀将刘封、孟达求援，被拒绝。关羽陷于进退失据，腹背受敌的困境，遂西走麦城（今湖北当阳东南）。是年十二月，关羽率少数骑兵从麦城突围，西逃璋乡（当阳县东北），其部下皆降于孙权。孙权又派朱然、潘璋截断了他的道路，关羽父子最终为潘璋部司马马忠擒获，斩首，荆州遂平。[18-19]臣死君忧江陵一战，吕蒙立功至巨，孙权任命他为南郡太守，封孱陵侯，赐钱一亿，黄金五百斤。吕蒙推辞再三，不肯接受金钱，孙权不许。封爵还未颁布，吕蒙疾病发作。孙权时在公安，就把吕蒙接来安置在内殿，千方百计诊治护理，并且下令，在国内招募医者，有能治好吕蒙病的人，赏赐千金。

12吕蒙画像孙权尽心为吕蒙治疗，每当医者给吕蒙针灸，孙权就为之难过。孙权想多看看吕蒙，又怕他太过劳碌，于是命人凿通墙壁暗中观看。如发现吕蒙吃下点东西，孙权就高兴，对手下人有说有笑；如发现吕蒙不进饮食，孙权就长吁短叹，夜不能寐。吕蒙病情略有好转，孙权就下达赦令，让群臣都来庆贺。后来，吕蒙病情加重，孙权亲自到床前探视，命道士为他祈祷，想保全他的性命。但吕蒙终于在内殿中去世，死时四十二岁。孙权悲痛万分，缩食减眠以示哀悼。[20-21]吕蒙生前，所得的金银财宝和各种赏赐都交到府库中收藏。他命令主管人员，待其死后，把这些全部还给朝廷。他还留下遗言，丧事务求俭约，不得奢侈。孙权知后，愈益悲伤。

吕蒙死后，其子吕霸袭爵。并赐给他守家墓的人家三百户，免收田赋的田地五十顷。吕蒙早年果敢有胆，后来折节读书，识见精博，渐能克己让人，有国士之风。他孝顺母亲，举国皆知，鲁肃、甘宁皆敬拜其母，因为他们都佩服吕蒙。他义结同僚，助徐顾等抚育孤儿，又宏量不计较与蔡遗、甘宁间的私怨，反而在主上之前替其作美言。他于军务倥偬之际，仍勤於修学读书，并致诸实用，俾成一代名将之资。勇斩陈就，破黄祖、朱光；智擒郝普、关羽。他忠於孙吴，对孙权尽心力筹谋。

吕蒙是后世所推崇的三国名将之一。宋代欧阳修、宋祁等撰写的《新唐书.礼乐志》中提到，唐代礼仪使颜真卿曾经向皇室建议，追封古代名将六十四人，并为他们设庙享奠，当中包括“吴武威将军南郡太守孱陵侯吕蒙”，同时代被列入庙享名单的只有张辽、邓艾、关羽、张飞、周瑜、陆逊、陆抗而已；元代脱脱等撰写的《宋史.礼志》提及宋代宣和五年时，皇室依照唐代惯例，为古代名将设庙，七十二位名将中亦包括吕蒙。