受封后秦当时后秦姚兴派将领姚硕德到姑臧去攻打后凉吕隆，大破后凉军。七月，沮渠蒙逊派从事中郎李典拜访姚兴，以通和好。九月，沮渠蒙逊因吕隆已经投降姚兴，酒泉、凉宁二郡又反叛降于西凉李暠，于是就派建忠将军沮渠掣、牧府长史张潜到姑臧去见姚硕德，请求军队迎接，率领郡人往东迁移。姚硕德非常高兴，任张潜为张掖太守，沮渠挚为建康太守。张潜劝沮渠蒙逊往东迁移。沮渠挐私下对沮渠蒙逊说：“吕氏还在，姑臧还未攻取，姚硕德粮尽，就要返回，不能久留。为什么要离开故土，受制于人！”辅国将军臧莫孩说：“建忠将军的话说得对。”沮渠蒙逊便杀了张潜，发布文告说：“孤德行浅薄，愧逢时运，没有能够弘扬大道，扫清妖孽，使得奸贼作乱东京，穷凶极恶的入侵扰西部边地，战车多次开动，干戈不能收藏，农夫错过了务农的季节，百姓没有粮食。可免除各种徭役，专门从事农业生产，明立法规条令，一定要做到地尽其利。”[10]永安三年（403年），姚兴派使者梁斐、张构等人任沮渠蒙逊为镇西大将军、沙州刺史、西海侯。当时姚兴也任南凉秃发傉檀为车骑将军，封广武公。沮渠蒙逊听到后，不高兴，对梁斐等人说：“秃发傉檀位居上公，但是我却封了侯，为什么？”张构回答说：“秃发傉檀狡猾不仁，归顺还未立大功，圣朝给他加封重爵的原因，是要褒扬他归于善道的大义而已。将军忠诚之气直贯白日，功勋高于当世的人，应该入朝佐政，匡扶皇室，怎么可以不相信呢。圣朝的封爵一定和功勋相称，官职不会超越德行，例如尹纬、姚晁辅佐开创基业，齐难、徐洛是开国元勋猛将，他们都是官位才二品，爵位是侯伯。将军凭什么要位居他们前头呢？窦融情真意切地极力谦让，不想居官在老臣之上，为何将军忽然有这种问话！”沮渠蒙逊说：“朝廷为什么不把张掖封给我，却要另外远封西海呢？”张构说：“张掖。是在已划定的范围之内的，将军已经拥有。把遥远的西海封授给你的原因，就是要扩大将军的封国而已。”沮渠蒙逊非常高兴，接受了封任。

攻打南凉永安七年（407年），沮渠蒙逊率领三万步兵骑兵攻伐秃发傉檀，屯驻在西郡。大风从西北方来，云有五种颜色，不一会儿白昼昏暗。军队到了显美（今甘肃武威境），迁了数千户人回来。秃发傉檀在穷泉追上了沮渠蒙逊，沮渠蒙逊准备攻打秃发傉檀。将领们都说：“贼人已经建立了营寨，不能打了。”沮渠蒙逊说：“秃发傉檀认为我们从远方来，人马疲敝，一定会轻敌而不加防备，趁着他们的军营还没有修筑好，可以一鼓作气把他们消灭。”沮渠蒙逊进击，打败了秃发傉檀，乘胜追到姑臧，胡人、汉人投降的有一万几千户。秃发傉檀恐惧，请求讲和，沮渠蒙逊答应了秃发傉檀而回。秃发傉檀往南逃到乐都（今青海乐都），魏安人焦朗占据姑臧自立为王，沮渠蒙逊率领步兵骑兵共三万人攻打焦朗，打败了焦朗，又宽赦了他。沮渠蒙逊在谦光殿赏赐文武将士，颁赐金、马各有不等。由于敦煌人张穆通晓经史，才思文采极佳，越级提拔为中书侍郎，把机密的事务交给他。任命其弟沮渠挚为护羌校尉、秦州刺史，封为安平侯，镇守姑臧。十多天后沮渠挚去世，又任命他的从祖沮渠益子为镇京将军、护羌校尉、秦州刺史，镇守姑臧。

不久沮渠蒙逊迁都姑臧，于永安十二年（412年），即河西王位，大赦境内，改年号为玄始。设置官僚，如同吕光为三河王的旧例。修缮宫殿，建起城门楼观。立其子沮渠政德为太子，加镇卫大将军、录尚书事。

玄始二年（413年），秃发傉檀前来攻打，沮渠蒙逊在若厚坞将其打败。秃发傉檀的湟河太守秃发文支占据了湟川，护军将军成宜侯率领军队降服了秃发文支。沮渠蒙逊任秃发文支为镇东大将军、广武太守、振武侯，任成宜侯为振威将军、湟川太守，任殿中将军王建为湟河太守。沮渠蒙逊颁下书说：“古代的圣哲帝王顺应期运治理乱世，无不首先谋略边远的地方，然后发扬光大纯朴之风。孤虽然才智不足以平定祸难，职任在于匡救时世，但是狡虏秃发傉檀凭据着旧京与我们对抗，夷夏的人民都受到他祸害。东苑那次屠杀，比从前长平之难还要残酷，边城的祸害，比捡狁还要深。经常想到百姓的无辜，所以没有闲暇的时候，身体因为披着甲胄奔波而疲倦。虽然捣毁了秃发傉檀的巢穴，但是他还没有投降。秃发傉檀的弟弟秃发文支追循项伯归附汉朝的大义，占据着秃发傉檀的重镇，请求为我们的臣子。从西平往南，城市一个连一个地归顺。惟有秃发傉檀像一只走投无路的野兽，死守乐都。四肢已经失落，他的命岂能长久地保住！四面八方已经响应，统一的日期不会遥远，很快就可以放马金山，老百姓永得安宁。可布告远近，让他们全都知道。”

讨伐西秦玄始四年（415年），沮渠蒙逊派将领去湟河运粮食，自己率领军队攻克了西秦广武郡（治今甘肃永登）。因为粮食运输接不上，从广武去了湟河，越过浩亹。西秦乞伏炽磐派将领乞伏魁尼寅抵抗沮渠蒙逊，沮渠蒙逊打败并杀死了他。乞伏炽磐又派将领王衡、折斐、麹景等人率领一万骑兵占据勒姐岭，沮渠蒙逊边战斗边前进，大败他们，俘获了折斐等七百多人，麹景逃回。沮渠蒙逊让他弟弟沮渠汉平为折冲将军、湟河太守，带领军队回来。[15]乞伏炽磐率领三万军队袭击湟河，沮渠汉平力战固守，派司马隗仁在晚上出击乞伏炽磐，杀了数百人。乞伏炽磐准备率兵返回，派老弱先走。沮渠汉干的长史焦昶、将军段景秘密地送信招引乞伏炽磐，乞伏炽磐又向前攻打沮渠汉平。沮渠采纳焦昶、段景的劝说，反绑双手出城投降。隗仁率领一百多名勇士盘据在南门城楼上，三天没有攻下来，寡不敌众，被乞伏炽磐俘获。乞伏炽磐愤怒，命令杀了隗仁。段晖劝谏说：“隗仁遇到危难，奋不顾身，这是忠臣。最好宽宥他，用来激励群臣。”乞伏炽磐便把隗仁囚禁而回。隗仁在乞伏炽磐那里的第五年，段晖又为他极力请求，隗仁才得以返回姑臧。到了姑臧，沮渠蒙逊握住隗仁的手说：“爱卿真是我的苏武啊！”任命隗仁为高昌太守。隗仁治理政事有威恩并重的美称，但是也有贪财的缺点。

义和三年（433年），沮渠蒙逊去世，时年六十六岁。

《晋书》史臣曰：“蒙逊出自夷陬，擅雄边塞。属吕光之悖德，深怀仇粥之冤；推段业以济时，假以陈、吴之事。称兵白涧，南凉请和；出师丹岭，北寇宾服。然而见利忘义，苞祸灭亲，虽能制命一隅，抑亦备诸凶德者矣。”

《晋书》赞曰：“光猜人杰，业忌时贤。游饮自晦，匿智图。凶心既逞，伪绩攸宣。挺兹奸数，驰竞当年。”